1新冠病变异逐渐削弱现有疫苗有效保护率
变异定义及作用原理
病变异指的是部分病的遗传信息发生了改变。病在感染其他细胞后，将自身的遗传信息注入宿主细胞内，并开始分裂增殖。在分裂增殖的过程中，遗传信息可能会发生随机的“笔误”，导致新的病携带了有所不同的遗传信息，这一过程被称为变异。由于变异是随机的，因此有些变异可能会使病更易被降解、有些可能会降低传染性，有一些则相反，可能会增强病的性、传染性。病复制频次越高，出现变异的次数也越高。变异次数越高，则发生加强病传染性、性等危害的变异就有更大可能出现。因此，当病流行程度越来越高，出现难缠的变异株的可能性就越大。
系列报告中上一篇介绍了人体免疫系统和疫苗工作的一般性原理。人体免疫系统可分为固有性和获得性免疫。固有性免疫是人体天生带有的免疫系统，具有非特异性、反应快速等特点。获得性免疫则具有特异性，在首次感染时反应较慢，待首次感染人体产生免疫记忆后，二次感染时特异免疫将能够快速启动清除感染源，此时获得性免疫杀伤效率高于固有免疫。疫苗的作用便是激活获得性免疫，在去除性的前提下使人体免疫系统能够形成特异性的免疫记忆。
根据上述介绍，疫苗激活的获得性免疫是特异性的，当病抗原发生变化时，人体的免疫记忆和变异病的匹配度下降，可能导致免疫系统无法识别变异病。因此疫苗应对变异病的有效率便会下降。随着病变异，任何疫苗种类均会出现类似的免疫逃逸情况，但不同技术路线、不同变异株免疫逃逸的程度有所不同。
在本次新冠疫情中，第一代的原型病已逐渐被众多变异株所取代，这也对已上市甚至处于临床阶段的新冠疫苗带来了不小挑战。2021年中CureVac发布的临床数据显示，公司mRNA疫苗临床实验中，所有感染者中只有1%感染的是第一代原型病。同时公司也将临床失败的主要原因归结于变异株的大肆流行，使得原本针对第一代病研制的疫苗有效率大幅下降。
根据WHO的信息，各主流疫苗的保护率如下：牛津/阿斯利康AZD1222对有症状感染保护率63.09%；强生的Ad26.CoV2.S有症状感染保护率66.9%，重症保护率为85.4%，住院保护率为93.1%；摩德纳Moderna保护率为94.1%；BioNTech的BNT162b2有症状感染保护率为95%；科兴新冠疫苗有症状感染保护率为51%，重症保护率为100%；国药新冠疫苗有症状感染保护率为79%。
2刺突蛋白与RBD：新冠疫苗的优秀靶点
新型冠状病是一种正向单链的RNA病。与其他病相似，新冠病拥有蛋白外壳和被包裹于中央的遗传物质内核。新闻中，我们常常听到某重组蛋白疫苗或核酸疫苗采用了全长S蛋白或RBD作为疫苗表达的目标，在此部分，我们简单介绍了S蛋白与RBD的特征以及作用，同时尝试分析不同的选择可能对疫苗产生的影响。
S蛋白：新冠病入侵武器，大范围搜寻半径及灵活性给予强传染性
新冠病的感染路径依赖于刺突蛋白。病进入人体后，S蛋白搜寻人体细胞表面的ACE2受体，并与其结合，使病的遗传物质得以进入人体细胞，并破坏人体细胞本身的遗传复制，转而大量复制并生产病。S蛋白分为两个亚单位部分：S1和S2。S1包括了受体结合域。RBD位于S蛋白头部，负责识别人体细胞上的ACE2受体。RBD同时也是中和抗体的一个重要靶点，中和抗体通过与RBD结合，使其丧失与ACE2受体的结合能力。因此，S1亚单位和RBD是疫苗开发的重中之重。
当S蛋白的RBD与人体细胞受体配对后，病壳膜与人体细胞膜逐渐融合，使病的遗传物质能够自由进入人体细胞，并开始复制繁殖。这一过程就是我们常说的病感染。
S蛋白具有铰链结构，因此非常灵活。S蛋白可分为4个部分，3个连接关节：臀部、膝部、ankle。连接关节可大角度扭动，使S蛋白头部具有很大的活动空间和方向自由，因此，S蛋白可能拥有更大的搜寻面积。同时，由于S蛋白可以通过铰链调整RBD与受体的连接姿态，因此，病蛋白与人体细胞受体连接更为稳固，使病能够从容不迫地开始感染过程。粉色三角结构为S蛋白与人体细胞结合区域，黑点为三个可灵活扭动的连接关节，S蛋白可通过连接关节的姿态调整，保持与人体细胞ACE2受体稳定的连接，延长病壳膜与人体细胞膜的融合时间窗口。
S蛋白：变异特征
新冠病基因组稳定性较差，更容易积累变异，其变异积累速率约为每年9.8×104替代/位点。截至2021年5月初，共有约140万个变异序列被报告并收录至GlobalInitiativeonSharingAvianInfuenzaData(GISAID)，其中3913个被定义为具有代表性的主要变异基因组。然而，并非所有变异都会造成病传染性、传染机理或其他属性的重大变化，所以并非任何变异株都会成为主流株型之一。以目前情况来看，对疫苗或康复者血清的有效性造成重大影响的变异主要发生在刺突蛋白。由于S蛋白是新冠病传染机制的重要组成部分，因此，发生在S蛋白的突变更有可能造成病传染感染属性的改变，更容易使病逃脱人体免疫的识别，无论是自然感染产生的特异免疫或是疫苗激活的免疫。
Monero（XMR）多重签名钱包代码中发现漏洞，资金可能被其一签名方窃取:12月6日消息，官方消息，在Monero（XMR）多重签名钱包的实施过程中发现了一些漏洞，影响多重签名钱包创建和多重签名交易签名，可能导致资金被其中一个签名方窃取。在发布修复程序之前，官方强烈建议不要执行任何多重签名交易，除非所有签名方都可以信任。[2021/12/6 12:53:33]
S蛋白本质是由1273个氨基酸组成的多肽。S1与S2的边界位于第685个氨基酸。RBD编码区域为第331至第524个氨基酸之间的肽链片段，占S蛋白总长度的15.2%。截至2021年2月3日，GISAID记录了5106个不同的氨基酸替代变异，它们发生在1267个不同位点上。1267/1273，此数据表明几乎所有的位点都可能会发生变异，且其中不包括插入或删减变异。5106个替代变异中，161个被认为会显著影响血清中抗体对其的识别能力。
3MRNA新冠疫苗真实世界数据解析：高保护率应证
mRNA疫苗的临床运用开始于2020年新冠疫情。辉瑞/复星/BioNTech联合研发的BNT162b2，以及由Moderna研发的mRNA-1273是全球最早广泛使用的mRNA疫苗。
III期临床数据展现优秀的有效性
2020年11月18日，辉瑞发布了BNT162b2的III期临床试验结果，结果显示疫苗整体保护率高达约95%。2021年3月31日，Moderna发布了mRNA-1273的III期临床试验结果，结果显示疫苗整体保护率也达到94.1%，与BNT162b2的数据非常接近。同时，mRNA疫苗在65岁及以上的老年群体中的保护率仍旧接近90%，能够高效地激发免疫反应。
辉瑞/BioNTechmRNA疫苗有效性
临床试验数据分为两部分。第一部分，样本人群为在实验前或实验开始时均未感染新冠病的人群，本样本人群共有36523人。在完成2剂接种7天后，疫苗有效保护率达到95.0%。第二部分样本人群包括感染和未感染新冠病的人群，样本人数40137人。疫苗有效保护率达到94.6%。根据年龄段划分，BNT162b2对16-64岁人群的保护率为95.1%，对65岁及以上的老年群体保护率则维持在了94.7%。数据显示了mRNA疫苗在人群中激活免疫系统的能力基本不受接种者年龄的影响。
ModernamRNA疫苗有效性
Moderna公司与美国国家过敏及传染疾病研究所研发的mRNA-1273也给出了相似的III期临床结果。在本次针对18岁以上人群的临床试验中，样本人数为28207人。在完成第2剂接种14天后，测得mRNA1273疫苗保护率约为94.1%。在3583位65岁及以上的老年人群样本中，测得疫苗保护率为86.4%，维持在较高水平。
Moderna于2021年上半年业绩发布会上披露了mRNA-1273最终的III期临床实验结果。COVE分析数据显示，mRNA-1273能够提供93.2%的整体保护率；98.2%的重症保护率；100%的死亡保护率。同时，mRNA-1273展现了较为持久的保护力。接种第二针14天后，疫苗整体保护率为93.1%。细分时段：接种第二14天后，且不超过2个月期间，保护率为91.8%；接种第二剂2个月后，且不超过4个月期间，保护率为94.0%；接种第二剂4个月后，保护率为92.4%。
III期临床数据显示mRNA疫苗对新冠病的保护率高达94%以上，国药传统灭活疫苗的保护率虽远远高于WHO和FDA建议标准的50%，但仍与mRNA疫苗差距明显。同时，mRNA疫苗对65岁及以上的老年群体的保护作用也非常可观：BNT162b2对64岁以上群体的保护率为94.7%，仅比16-64岁群体数据低0.4%。Moderna的mRNA1273对64岁以上人群的保护率为86.4%，甚至高于灭活疫苗的整体保护率。
真实世界数据应证mRNA疫苗高保护率，仍能有效应对变异株
随着BNT162b2和mRNA1273在全球多个国家开始接种，mRNA疫苗真实世界保护率开始揭开面纱。目前，BNT162b2已在全球大范围接种。近期，不断有各个国家地区的科学研究提供了mRNA疫苗在真实世界的保护率，同时也给科学家提供了关于变异株的流行情况和免疫逃逸的信息。
1.1辉瑞/BioNTechmRNA疫苗以色列-真实世界有效性研究
2021年4月15日，一篇关于BNT162b2在真实世界有效率的文献发表在新英格兰医学杂志上。文中数据来自于以色列最大的医疗服务组织之一ClalitHealthServices(CHS)，CHS会员约470万人，约占以色列总人口的53%。样本人群为16岁以上，此前未有新冠感染记录的CHS会员。由于年龄、性别、生活地区、环境、身体状况、疾病史等众多因素都有可能显著影响感染率，每1位疫苗接种者都有1位未接种者作为对照。为尽量减少干扰，居住地不明者、医疗机构工作者及密接者、疗养院居住者、居家者被排除在样本人群外。最终，接种者和未接种者人群数量分别为596618人。观察期为2020年12月20日至2021年2月1日。记录数据分为三组：第一剂接种后14-20天、第一剂接种后21-27天和第二季接种后7天。文献追踪了5个数据：记录感染、有症状感染、住院、重症、死亡。
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接种第一剂后14-20天各项保护率数据如下：记录感染保护率46%、有症状感染保护率57%、住院保护率74%、重症保护率62%、死亡保护率72%。接种第一剂后21-27天各项保护率数据如下：记录感染保护率60%、有症状感染保护率66%、住院保护率78%、重症保护率80%、死亡保护率84%。接种第二剂7天后各项保护率数据如下：记录感染保护率92%、有症状感染保护率94%、住院保护率87%、重症保护率92%。因没有死亡病例，因此此数据无法进行数学计算。
文献指出，有症状感染保护率从第一剂接种后12天开始逐渐显著。在完成2剂接种7天后，保护率约94%，达到了非常理想的水平。从以上数据来看，接种1剂后，疫苗便能提供较好的预防中症和重症的效果。对于无症状或轻度症状感染，接种2剂疫苗后的保护率有显著提升，真实世界数据与此前临床III期数据接近，均接近90%。以上数据均来源于以色列的真实世界数据，BNT162b2在本次真实世界的考验中表现优秀，并且展现两大特点：一是接种一剂后便能大幅降低中、重症的发生概率；二是完全接种后，对无症状或轻症的保护率也高达90%以上，可以有效阻碍或减缓新冠病的传播。
由于保护率来源于真实世界，因此疫苗效力面临着复杂的变异株型的考验。本次数据收集期间，在以色列流行的新冠病株型主要为B.1.1.7，即最早发现于英国的Alpha变异株，Alpha变异株引起的感染约占80%。因此，本次实验应证了BNT162b2对于B.1.1.7变异株仍具有较高效力。
1.2辉瑞/BioNTechmRNA疫苗卡塔尔-真实世界有效性研究
2021年7月8日，新英格兰医学杂志刊登了一篇关于BNT162b2在卡塔尔的真实世界数据报告。从2020年12月21日至2021年3月31日，卡塔尔共有385853人接种了至少1剂BNT162b2，265410人完成了2剂接种。根据病基因测序，2021年2月23日至3月18日期间，在卡塔尔发生的新冠感染中，有50.0%由B.1.351变异株引起，44.5%由B.1.1.7变异株引起。
文中数据反映了疫苗在真实世界面对这两种变异株的有效保护率。同时文献将疫苗针对两种变异株型分别进行了数据分析。本次保护率数据分为感染保护率和重症保护率。感染的判断标准定义为PCR阳性，重症的判断标准与WHO标准一致。本次检测、接种、感染等数据均取于2021年2月1日-3月31日之间。若以2020年12月21日卡塔尔大规模接种疫苗开始计算，此真实数据反映了完成两剂常规接种后2-3月疫苗所提供的保护率。
根据本次卡塔尔的真实世界数据，接种2剂BNT162b2后，对B.1.1.7的感染保护率为89.5%，重症保护率为100%。对于由任何一种新冠病株型引起的感染，BNT162b2能够提供97.4%的重症保护率；对B.1.351的感染保护率为75.0%，重症保护率为100%。由以上数据可以看出，完整接种完BNT162b2后，疫苗能够对任何新冠病株型引起的重症感染，提供极高的重症保护率。BNT162b2对新冠病感染的保护率由所下滑，III期临床数据显示的感染保护率高达94%，而本次真实世界数据显示疫苗对B.1.1.7或B.1.351的感染保护率均略低于90%。不过疫苗仍旧提供了理想的感染保护率。
需要注意文献正文采用了检测阴性病例-控制的方法计算有效性，即：疫苗有效性=1-/，因此，部分保护率与BNT162b2的III期数据有所出入。文献补充材料中也运用了III期的保护率计算公式：疫苗有效性=1-/。完成接种2剂新冠疫苗14天后，以此计算的真实世界保护率中，针对B.1.1.7的感染保护率为87.0%，针对B.1.351的感染保护率为72.1%，针对不明变异株的感染保护率为69.0%。
1.3辉瑞/BioNTechmRNA疫苗卡塔尔-真实世界有效性研究
2021年7月9日，NatureMedicine刊登了一篇关于mRNA-1273在卡塔尔的真实世界数据报告。从2020年12月28日至2021年5月10日之间，卡塔尔共有256037人接种了至少1剂mRNA-1273新冠疫苗，181304人完成了2剂mRNA-1273的接种。根据接种记录，所有接种者接种第一剂的时间中位数是2021年4月5日，接种第二剂的时间中位数是2021年4月29日。
接种后不同时段，疫苗提供的保护率差异较为明显。只接种一剂与完成完整的两剂保护率差异尤其明显。接种第一剂后2周内，疫苗提供的保护率几乎可忽略，原因在于首次感染后需要1-2周左右的时间训练免疫系统形成特异免疫。接种第一剂后第3周开始，保护率呈现明显的上升趋势，直到90%左右的保护率水平。接种第二剂后，保护率进一步提升至95%左右水平，重症以上保护率为100%。从变异株型来看，疫苗针对B.1.1.7的保护率高于对B.1.351的保护率。此前，多个实验及真实世界数据显示Beta变异株能够较为明显地降低抗体的中和能力。此真实世界数据展示的趋势与此相吻合。
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1.4辉瑞/BioNTechmRNA疫苗及阿斯利康/牛津大学病载体疫苗英格兰-真实世界有效性研究
2021年7月21日，一项由英格兰公共卫生部主导的关于BNT162b2和ChAdOx1nCoV-19抵抗Delta变异株的真实世界研究，并在新英格兰医学杂志上刊登了数据和分析。研究采用了检测阴性病例-控制方法。疫苗接种率数据采集于2021年5月17日，疫苗接种情况分为，1.接种第一剂21天后且尚未接种第二剂；2.接种第二剂14天后。实验结果显示，接种1剂BNT162b2针对Alpha变异株的保护率为47.5%，针对Delta变异株的保护率为35.6%。
接种2剂BNT162b2针对Alpha变异株的保护率为93.7%，针对Delta变异株的保护率为88.0%。以上数据清晰显示，相较于不接种疫苗或只接种1剂疫苗，完整接种2剂疫苗后，疫苗提供的保护率显著提高，并且对Alpha和Delta两种强传染性变异株的保护率均达到了约90%的水平。
1.5ModernamRNA疫苗真实世界有效性研究
2021年9月15日，Moderna在其新闻发布会上更新了其mRNA路线新冠疫苗mRNA-1273的数据表现。根据KaiserPermanente在南加州的数据，样本人群为352878位接种了2剂次mRNA-1273的接种者和相同数量的未接种疫苗者。疫苗接种时间为2020年12月18日至2021年3月31日，数据收集时间截止于2021年6月30日。接种者与随机选择的非接种者根据年龄、性别、种族等属性一一对应形成对照组。最终结果显示，mRNA-1273疫苗有效性如下：对确诊新冠的保护率为87.4%，对新冠引起的住院的保护率为95.8%。同时，在接种者感染病例中：Delta引起了其中47.1%的感染案例，Alpha21.4%，Gamma11.4%，Epsilon4.3%，Iota4.3%。在非接种者感染病例中：Alpha引起了其中41.2%的感染案例，Epsilon18.2%，Delta11.0%，Gamma8.6%。
4MRNA新冠疫苗加强针–三个问题
在讨论加强针时，我们面对三个核心问题，首先，我们需不需要加强针？如果答案是肯定的话，我们在什么时间节点需要加强针？加强针以何种方式接种？以下内容对这三个问题进行了探究和分析。
我们需不需要加强针？
第一个问题，我们需不需要加强针？在上篇报告中，我们根据疫苗的保护周期以及病变异做出了肯定的预测。从目前形势来看，这一预测正逐步兑现。
疫苗效力随时间递减
任何技术路径的疫苗产生的抗体水平都会随时间推移而递减，导致人体在遭到病侵袭时反应速度下降，造成核酸检测结果阳性，因此疫苗提供的感染保护率也会逐渐下滑。不同技术路线的疫苗效力衰减的时间有所区别。不同疫苗初始诱导的抗体滴度不同，因此抗体下降速度不同。因为抗体滴度与保护率呈现明显的正相关关系，因此，高保护率常常伴随高抗体滴度。初始保护率越高，有效保护时间越长。因此，具有高保护率的BioNTech和Moderna的mRNA疫苗应同时具有最持久的保护力。其他疫苗的保护周期应短于这两款疫苗。根据目前数据，疫苗对抗感染的保护周期应在半年左右。
0月4日-7日，国际卫生组织WHO的SAGE专家会纪要中专门提到：接种国药或科兴灭活新冠疫苗的60岁及以上人群，应及时接种第三针，原则上推荐使用同源疫苗，但也可根据供需情况考虑非同源的疫苗。而此前WHO多次表达反对过早开始加强针接种，尤其是在全球疫苗缺口巨大，大量发展中国家需求远未满足的情况下。WHO仅仅建议中重度免疫缺陷者接种加强针。
变异株对疫苗效力的削弱
随着疫情的大肆流行，病开始出现多种变异。变异株的出现对于已有的新冠疫苗提出了挑战。由于国内接种的国药、科兴疫苗均是以第一代野生型新冠病为基础，因此，诱导的免疫细胞的识别对象也是第一代野生型病。变异株有可能无法被识别，造成疫苗效力削弱。以科兴疫苗在一次假病试验的数据为例，科兴新冠疫苗面对D614G单位点突变使疫苗诱导的50%假病中和抗体滴度下降至面对野生型病的0.8倍，面对B.1.1.7时降至WT的0.5倍，面对B.1.351时降至WT的0.3倍，且有多个样本中检测不到中和抗体。因此，在考虑到变异株的情况下，疫苗能够提供的保护率或许下降得更快。
行政防疫手段终将放松
此次疫情中，国内疫情控制表现非常优异。除2020年初刚刚爆发时出现了大规模感染，2020年3月以后，每月新增确诊均在3000例以下。对于一个14亿人口的大国来说，此次疫情控制充分展现了我国体制在应对突发性公共事件时的反应力和执行力。然而，紧缩的政策是有代价的，国际交流、国际贸易等受到冲击，相关经济较为萎靡。限制国际交流短期能够保护国民不受疫情影响，但似乎不是长久之计。因此，可以预见未来重新开放国门与国际接轨确定性高。届时，一个由高效疫苗筑起的免疫屏障非常必要。目前来看，初代灭活疫苗或难以胜任这一角色。
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以色列加强针广泛接种后，疫情再次得到压制
以色列已率先开展了大规模的加强针接种。2021年以来，以色列经历了2波疫情冲击，但是当疫苗接种数增加后，2轮疫情均得到了明显压制。2021年年初，以色列单日新增新冠病例长期处于6000例以上，1月份平均每日新增病例约7100例。与此同时，以色列开始了大规模的疫苗接种，截至1月底，共接种疫苗495.8万剂。疫苗接种在2月份便初显成效，2月份平均每日新增4727.6例，较1月份有明显下滑。随着疫苗接种的不断提升，以色列疫情得到了有效控制。
截至4月30日，以色列共接种1046.8万剂新冠疫苗，5月份时以色列每日新增病例数已下降至两位数。以色列的第二轮疫情开始于2021年7月，与第一轮疫苗接种开始时间间隔6个月。此后，每日新增病例数于8-9月达到第二轮疫情的区域高峰，其中9月份平均每日新增病例数为7710，并有数日单日新增超过10000例。以色列在8月份加快了加强针的接种，8月以色列共接种新冠疫苗257.3万剂，其中，226.4万剂为加强针。
截至9月底，以色列共接种新冠疫苗1518.76剂，其中包括341.5万剂加强针。随着加强针的铺开，当地疫情再次出现明显地好转，10月份单日新增病例数已由万例级别逐渐下降至三位数水平。两轮疫情爆发初期，以色列能够及时地提升疫苗接种数。随着疫苗接种的提升，单日新增病例数能够在约1个月后出现明显的下滑，与疫苗的生效时间相呼应，证明了疫苗对于疫情控制的有效性。此外，第二轮疫情爆发的时间与第一轮疫苗有效期的结束时间几乎吻合，对于评估疫苗有效期的长短起到一定作用，为未来疫情疫苗的走势提供了预测依据。
什么时间节点？
在肯定了加强针的必要性后，我们需要预测开展加强针接种的时间节点。时间节点与疫苗的保护周期密切相关。
卡塔尔-BNT162b2疫苗效力下滑趋势
卡塔尔一项研究显示，BNT162b2的感染保护率在接种第二剂1个月后便开始逐步下降，4个月后感染保护率仅为51.7%，仅与科兴灭活新冠疫苗的III期数据相当；5个月后，BNT162b2保护率降至22.5%，随后维持在类似水平。令人欣慰的是，BNT162b2的住院及死亡保护率较为稳定，自完成完整的2剂接种后的半年内，保护率基本维持在95%左右。
美国-BNT162b2疫苗效力下滑趋势
另一项在美国开展的研究得到了类似的结果。结果显示，完全接种BNT162b2疫苗1个月后，疫苗感染保护率为88%；5个月后，感染保护率仅剩47%。针对65岁以上老年群体，疫苗展现了相似的保护率：完全接种1个月后，感染保护率为80%；5个月后，感染保护率降至43%。不过，BNT162b2的重症保护率仍旧稳定地维持在接近90%。由此可推测，第一轮mRNA疫苗的接种程序对抗感染仅有半年左右的保护时长。
加强针接种时点为完成免疫程序后6个月
由以上两个案例可以看到，mRNA疫苗在完成接种程序后半年，保护率逐渐降低至50%以下，而其他疫苗的保护周期应短于6个月，因此理论上完成主要免疫程序后6个月便进入接种加强针的合适时段。但是，由于目前新冠疫苗仍处于紧缺状态，WHO呼吁应尽早提高完成第一轮主要免疫程序的人数，这一优先级高于加强针。此外，过早接种加强针对中和抗体的刺激并不可观，经济效率较低。因此，理想的接种时点应在完成主要免疫程序6个月后。此外，加强针对接种间隔要求并不严苛，完成主要免疫程序后间隔6个月以上接种加强针仍旧能够有很好的巩固效果。
根据国内新冠疫苗接种情况，5月中旬至8月底，疫苗接种剂次较高。4月接种剂次为1.44亿，5月4.12亿，6月5.82亿，7月4.05亿，8月4.07亿，9月1.36亿。4-9月共计接种20.86亿剂次。加强针开始时段为对应月份的6个月之后，据此预测，2021年11月下旬至2022年5月将是加强针放量的时间段。加强针为每人1剂次，对应需求量为10.43亿剂次。
根据卫健委公告，截至6月10日，完成主要免疫程序的人数约为2.233亿人。截至9月6日，完成主要免疫程序的人数约为9.697亿人。截至10月23日，完成主要免疫程序人数为10.676亿人。由于疫苗供给紧张，且加强针与主要免疫程序之间的间隔周期可根据实际情况延长，因此，我们假设加强针的接种时间为免疫程序完成后6-8个月。其余假设条件如下：加强针均为1剂次；所有已完成主要免疫程序的公民均进行加强。由此可预测2022年2月前，加强针市场需求对应2.233亿剂次；2022年2-5月，加强针需求约为7.464亿剂次；2022年5-7月，加强针需求接近1亿剂次。
由于以上预测基于所有适应人群均接受加强针的假设，实际需求可能小于测算结果。导致需求不及预期的情况包括但不仅限于：1.全球疫情得到控制，新冠成为地方性流行病：对加强针的需求影响取决于疫情控制情况以及时点。根据目前海外疫情的发展趋势以及全球疫苗的接种率，全球范围内的疫情有效控制出现的时机大概率晚于2022年7月份。2.加强针为自愿接种：第二种情况取决于民众对疫苗的信任程度以及依赖度，同时也受全球及全国疫情走势的影响。若疫情持续恶化，则无法排除全民加强的可能性。
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如何打？
在肯定了加强针的必要性，预测加强针接种时点后，如何加强针是接下来需要考虑的问题。美国批准加强针mix-and-match接种方案美国CDC于10月21日发布了新闻公告，对加强针的建议进行了背书，目前适合的加强针接种人群为1.65岁及以上；2.18岁以上并长期进行照料工作的；3.18岁以上并患有一些基础疾病的4.18岁以上并长期居住于或工作于高风险环境的(live/workinhigh-risksettings)。CDC表示加强针的接种遵循mix-and-match原则，即民众无需考虑此前接种的疫苗类型，可自行从在美获批的3种疫苗中选择，包括：辉瑞/BioNTech的BNT162b2，Moderna的mRNA-1273，强生的Ad26.CoV2.S。根据主要免疫程序的疫苗类型，加强针的接种时间有所不同。若此前接种的是mRNA疫苗，即辉瑞/BioNTech或Moderna研制的疫苗，应在至少6个月之后接种加强针。若此前接种的是强生的病载体疫苗，在至少2个月之后可接种加强针。CDC表示，接种时点的不同主要出于疫苗有效性的考虑，由于强生的病载体疫苗有效性低于另外两款mRNA疫苗，因此要求间隔时间更短。
多个国家政府已对加强针作出接种指引
包括比利时、法国、德国、匈牙利、爱尔兰、立陶宛、卢森堡、马耳他、斯洛文尼亚、瑞典、英国、塞尔维亚等欧洲国家已批准加强针的施打。其中大部分政府表示，加强针将优先分配给具有免疫缺陷而更易感染新冠病的人群。对普通人群的加强针接种计划需要继续评估，有可能将在未来放开。
Moderna：加强针势在必行，正同步推进3条加强针管线
Moderna于2021年上半年业绩发布会上表示，公司经过评估认为疫情将在Delta变异等因素的催化下进一步恶化，接种加强针或将在今年冬季成为一项必要的措施。Moderna正在同步推进3条加强针的研发方案探索。目前加强针接种时间设计在接种常规第二剂6个月后。第一种方案，继续采用原型mRNA-1273作为加强针。实验数据显示，接种后第29天，针对新冠病原型的中和抗体几何平均滴度上升16.7倍。第二种方案，采用针对个别变异株的特异加强针，如针对Beta的mRNA-1273.351，针对Delta的mRNA-1273.617。实验数据显示，接种后第15天，针对新冠病原型的中和抗体几何平均滴度上升11.1倍。接种后第29天，中和抗体几何平均滴度上升11.3倍。第三种方案，采用多价平台。实验数据显示，接种后第15天，针对新冠病原型的中和抗体几何平均滴度上升38.7倍。接种后第29天，中和抗体几何平均滴度上升46.4倍。
Moderna同时也公布了加强针针对不同变异株的中和抗体几何滴度的变化。常规接种2剂次后，经过6-8个月，对各变异株的中和抗体均有所下降，但仍能够被检测到。以常规接种完成6-8月后留存的中和抗体滴度为基准，以50ug第一代mRNA-1273疫苗作为加强针，接种14天后，得到以下数据：针对原型病的中和抗体滴度增加23.2倍，针对Beta变异株的中和抗体滴度增加32.0倍，针对Gamma变异株的滴度增加43.6倍，针对Delta变异株的滴度增加42.3倍。
以主要免疫程序完成后1个月留存的中和抗体滴度为基准，加强针使针对野生型的中和抗体滴度上升3.79倍，针对Beta变异株的中和抗体滴度上升10.16倍，针对Gamma变异株的中和抗体滴度上升6.96倍。加强针对抗体滴度的提升在各年龄层均可观察到，在65岁及以上的老年群体中尤其明显。加强针的安全性特征与前两针常规接种相似。
BNT162b2加强针大幅提升抗体滴度
2021年7月28日，辉瑞发布21Q2季度报告。报告披露，辉瑞和BioNTech正在推进BNT162b2新冠疫苗第三剂加强针的临床试验。试验结果显示，在完成第二剂接种至少6个月后接种第三剂，加强针能够非常明显地提升对新冠病各个变异株型的抗体滴度，同时维持与前两针一致的安全性。有效性方面，针对野生型株，接种第三针后1个月所测得的中和抗体滴度为接种第二针后1个月的5.48倍；针对南非变异株，接种第三针后1个月所测得的中和抗体滴度为接种第二针后1个月的15.01倍；针对印度变异株，在青少年群体中加强针能够提高中和抗体滴度5倍以上，老年群体提高11倍以上。
从以上数据可以看出加强针能够非常显著地提升接种者体内的抗体滴度，这表明此前2剂接种已高效诱导了人体形成免疫记忆，因此B细胞能够在识别抗原后快速大量地扩增。2021年11月2日，辉瑞三季度报告中提到加强针相对于仅完成主要免疫程序能够提供95.6%的保护率。即：1-接种加强针后的感染概率/仅完成主要免疫的感染概率=95.6%
初步实验结果显示不同技术路径接种能够诱导高抗体滴度
2021年9月，一篇由土耳其科学团队贡献的有关异源新冠疫苗的文章发表在JournalofMedicalVirology上。实验初步探索了完成2剂次科兴灭活疫苗接种后，再以BioNTech的mRNA疫苗作为加强针的临床效果，并与其他加强针方案进行了对比。本实验是为数不多的针对灭活/mRNA异源加强的实验，但实验本身局限于过小的样本量，因此参考价值有限，后续类似实验需要长期关注。实验结果显示，接种2剂科兴灭活疫苗后，针对S蛋白的IgG滴度平均值为1351.2au/ml；接种2剂科兴灭活疫苗+1剂科兴灭活加强针后，IgG_S滴度平均值为1215.8au/ml；接种2剂科兴灭活疫苗+1剂BNT162b2后，IgG_S滴度平均值为31277.9au/ml，远远高于3剂科兴灭活疫苗诱导的滴度。
有关国内加强针
由以上分析我们可以得到以下信息，国内加强针的主要接种时段为2021年11月-2022年5月，若按照全民接种进行假设，预计需求量约为10亿剂。2021年10月开始的本轮疫情已经波及十几个省份，呈现多地零散爆发的特点。与此前预估的第一轮新冠疫苗到期时间接近。由于加强针还未全面铺开，而大部分公民接种的第一轮疫苗的效力至今已明显衰减，因此2021年11月至2022年1月期间将有可能出现疫苗保护期之间的断档期，加之冬季到来，期间出现零散疫情的风险将增大。
2021年10月30日，中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆先生在国务院联防联控机制新闻发布会上表示，部分灭活疫苗接种完第三针满一个月后，和接种完第二针满一个月后相比，接种者抗体水平提升约5倍。针对新冠病的中和抗体的平均半衰期为20.4天，其中S1-IgG的平均半衰期为18.8天，ACE2抑制Ig的平均半衰期为24.4天。加强针诱导的额外5倍抗体滴度能够在主要免疫程序保护期的基础上延长2.32个半衰期，约合47.33天。以乐观假设灭活疫苗中和抗体滴度能够维持在有效水平以上约6个月，则加强针诱导的中和抗体滴度能够维持约8个月。
根据以上预测，第一轮加强针的保护周期可持续约8-9个月，而第一轮加强针的主要接种时点为2021年11月至2022年5月，则根据接种时间早晚，加强针可延长保护期至2022年8月至2022年底。届时，若全球疫情仍未得到有效控制，则可能还需要第二轮加强针接种。在上一部分中，我们预测第一轮加强针的需求状况如下：2022年2月前，加强针市场需求对应2.23亿剂次；2022年3-5月，加强针需求约为7.46亿剂次；2022年5-7月，加强针需求接近1亿剂次。第二轮加强针的必要性和需求目前并不明朗，故不做预测。
5MRNA疫苗生产要素：核心技术成本占比高，整体利润率可观
核心技术构成主要成本
2021年7月28日，辉瑞发布21Q2季度报告。报告披露，辉瑞和BioNTech正在推进BNT162b2新冠疫苗第三剂加强针的1/2/3期临床试验。试验结果显示，在完成第二剂接种至少6月后接种第三剂，加强针能够非常明显地提升中和抗体滴度，重新激活免疫记忆，并提高免疫力。
mRNA疫苗的生产分为4大环节：DNA质粒制备、体外转录及修饰、递送系统装载、灌装及检验检疫。生产过程中各mRNA疫苗厂商的核心技术主要集中在TFF微流控设备、阳离子脂质、以及修饰技术，具有较高的技术和知识产权壁垒。根据已知信息，这一部分在成本构成中占比非常高。在此，我们根据市场上已有产品信息对体外转录环节的成本构成进行初步估算。注意：由于厂商生产步骤可能与此有差异，且大规模采购常有折价，因此，此估算结果与实际偏差可能较大。不过，此估算对预测疫苗成本构成有参考价值。
此环节可分为2大部分：体外转录合成mRNA、对mRNA进行修饰。体外转录将已制备完成的DNA质粒转化为mRNA链。这一步骤中，传统反应酶类的成本占比较低，而具有一定技术壁垒的反应物占据了主要的成本构成。常规反应物包括RNA聚合酶、ATP、GTP、UTP、CTP、缓冲液、以及用于纯化过滤的制剂。而具有技术壁垒的反应物包括用于加帽的反应物、修饰碱基。以下我们以NewEnglandBioLabs的产品为例，对此步骤中常规反应物和壁垒反应物进行成本对比。由于大规模采购的价格与零售定价单位成本相差较大，因此此处我们不考虑价格绝对值，而仅估算成本构成比例作为参考。
NEB产品中，HiScribeT7HighYieldRNASynthesisKit用于转录合成mRNA。每个E2040kit中所含的反应物可满足50次反应，每次反应生产180ug的RNA。即每个kit可用于生产9000ug的RNA。根据NEB官网定价，E2040单价为232美元。根据计算，则每生产100ugmRNA，E2040的成本为2.6美元。对比相同厂家NEB的加帽产品，VacciniaCappingSystem和mRNACap2'-O-Methyltransferase作为加帽过程成本预测的假设基础。M2080的规格为400/10000=0.04ml=40ul，可满足40次反应的需求，每次反应可生成至多10ug加帽mRNA。据此测算，每生产100ugmRNA，需要1/4份M2080。
根据NEB官网定价，一份M2080价格为140美金，则每生产100ug加帽mRNA，M0366构成的成本为140/4=35美金。M0366的规格为2000/50000=0.04ml=40ul，可满足40次反应的需求，每次反应可生成至多10ug加帽mRNA。据此测算，每生产100ugmRNA，需要1/4份M0366。根据NEB官网定价，一份M0366价格为58美金，则每生产100ug加帽mRNA，M0366构成的成本为58/4=14.5美金。加帽过程的总成本为35+14.5=49.5美金。从以上估算可以看出，加帽成本是常规合成酶类成本的约19倍。虽然估算不完全准确，但可以显示生产中高技术壁垒的反应制剂所占成本非常高。
现有mRNA疫苗毛利率约90%
根据Moderna10-Q报告，公司在截至2021年6月30日的三个月内实现产品销售收入42亿美元，收入来源于供给美国政府的约1.26亿剂新冠疫苗和供给其他政府的约0.73亿剂新冠疫苗。期间，公司营业成本为7.50亿美元，占产品销售收入的18%，包括第三方royalties1.48亿美元。截至2021年6月30日的六个月内实现营业收入62亿美元，产品销售收入59亿美元，收入来源于供给美国政府的约2.15亿剂新冠疫苗和供给其他政府的约0.87亿剂新冠疫苗。期间，公司营业成本为9.43亿美元，占产品销售收入的16%，包括第三方royalties2.32亿美元。剔除第三方支出，营业成本为7.11亿元，毛利率为87.95%。此前Moderna的新冠疫苗定价约为20美元/剂，以此计算，每剂疫苗成本约为2.41美元，约合15元人民币。
6重点公司分析
沃森生物
公司业绩简介
沃森生物成立于2001年，长期深耕疫苗领域，拥有丰富的产品管线，包括已上市的13价肺炎结合疫苗和正处于临床阶段的2HPV疫苗、9价HPV疫苗、以及mRNA新冠疫苗。公司2020营业收入29.39亿元，同比增长162.13%；归母净利润10.03亿元，同比增长606.60%。2021季度实现营业收入4.34亿元，同比增长286.45%；归母净利润3215.88万元，同比增长277.50%。
2021季度，公司实现营业收入21.29亿元，同比增长35.90%；归属于上市公司股东的净利润3.64亿元，同比减少16.33%；归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润3.85亿元，同比减少10.96%；经营活动现金净流量2.65亿元，同比增长135.14%。公司2021年前三季度批签发量出现下滑，主要系百白破疫苗、ACYW135多糖疫苗、23价肺炎疫苗下滑较为明显。公司新上市的重磅品种13结合疫苗维持增长。预计在明年，新冠疫苗接种的有望消退，公司批签发量将会有所恢复。
加强针临床实验获批，潜在产业化进程迈出重要一步
11月8日，科技部官网显示沃森生物与合作伙伴联合研发的mRNA新冠疫苗加强针临床IIIb期实验获批。侧面预示目前疫苗的III期临床大概率表现良好。加强针实验目的为探究疫苗免疫原性及安全性，因此大概率将以血清学指标作为主要研究目标。一般来说，血清学指标的数据收集时点为给药后2周及给药后1个月，所需时间仅为1个月左右。进度的不确定性主要来自于志愿者入组速度、数据整理、以及审批流程。由于国内新冠疫苗市场最大的未摘果实便是加强针，因此本次实验获批是产品潜在商业化迈出的重要一步。
RBD作为标靶，对抗变异效果理想。
军科院秦成峰教授在2021届全球科学与生命健康论坛上披露，公司与艾博生物、军科院共同研发的新冠mRNA疫苗目前显示能够诱导2倍于康复者血清的中和抗体滴度，与此前BioNTech的另一候选疫苗BNT162b1表现接近。根据BioNTech的披露，接种第二针7天后，10ug和30ug剂量的BNT162b1诱导的中和抗体滴度分别为康复者血清的1.8倍和2.8倍，诱导的与RBD结合的IgG为康复者血清的8倍和46.3倍。
根据前文分析，采用RBD作为疫苗表达目标，可以较好地抵抗变异带来的疫苗效力削弱。秦成峰教授表示，公司研发的mRNA新冠疫苗针对Delta变异株中和抗体滴度仅下降1.5倍，优于其他同类品。同时，该实现2-8摄氏度下的保存，6个月存储后并未发现免疫原性的显著丧失，与国外两款mRNA严苛的存储要求相比具有优势。较为宽松的存储条件能够提升疫苗的可及性，对于财政紧张的发展中国家来说更具有吸引力。
新冠mRNA疫苗海外临床陆续获批，海外市场潜力巨大。
2021年9月，公司新冠mRNA疫苗相继获得海外的开展临床III期实验批准。9月1日，公司获得墨西哥、印度尼西亚药监部门的批准；9月23日，获得尼泊尔药监部门批准。9月14日公司首批外派团出发开展海外临床和技术转移。海外临床相继获批显示该疫苗的初期数据得到其他国家监管部门的初步认可，且该产品具有开辟海外市场的潜力。目前，海外新冠疫苗需求仍旧巨大。墨西哥人口约1.3亿人。截至2021年10月24日，每百人接种剂次88.76，有53.78人接种至少一剂，有41.34人完成主要免疫。假设目标疫苗接种率为70%，尚未开始主要免疫程序的人数约2109万，以2剂次/人计算，折合4218万剂疫苗的市场空间，且没有考虑潜在的加强针市场。
印度尼西亚人口约2.76亿人。截至10月26日，每百人接种剂次66.39，有41.38人接种至少一剂，有25.01人完成主要免疫。假设目标疫苗接种率为70%，尚未开始主要免疫程序的人数约7899万，以2剂次/人计算，折合15800万剂疫苗的市场空间，且没有考虑潜在的加强针市场。
尼泊尔人口总数2967万人。截至10月19日，每百人接种剂次50.71，有28.85人接种至少一剂，有21.86人完成主要免疫。假设目标疫苗接种率为70%，尚未开始主要免疫程序的人数约1221万，以2剂次/人计算，折合2442万剂疫苗的市场空间，且没有考虑潜在的加强针市场。
根据BNT162b2和mRNA-1273的疫苗和临床设计，2剂次之间相隔1个月，主要数据的收集为第二剂接种完成1-2周后。因此，假设以9月初为开针时点，则十月中旬开始主要数据收集。考虑到数据收集和数据整理所需时间，可以期待在2022年初看到海外III期结果。
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