文丨AprilChen
来源：新浪医药新闻
自2018年起，多个针对多种遗传或肝脏疾病的RNAi疗法陆续获批上市。其后，在新冠疫情全球爆发后不到一年的时间里，BioNTech和Moderna两家核酸药公司就成功研制出了针对COVID-19的mRNA疫苗，仅一个季度就创造了数十亿美元的全球收益。而今年，关于核酸药物公司被跨国药企投资或收购的新闻更是数见不鲜。核酸药物的巨大市场潜力使得一二级投资机构纷纷加码。就在今年7月，全球首家运用RNAi技术针对肿瘤取得积极临床IIa期数据的SirnaomicsLtd.向港交所递交了招股申请书，冲刺成为核酸药物第一股。
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RNA疗法的主要类型
根据分子生物学中心法则，遗传信息由DNA转录为RNA，再由RNA翻译为蛋白质，调控着生命体的多种生理活动。不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，RNA药物可在蛋白表达水平的调节过程中发挥作用。与必须穿过细胞质和核膜并冒着整合到宿主基因组风险的基因治疗方法不同，RNA疗法可以通过到达宿主细胞质的生物机制来发挥作用，并且没有潜在的基因组整合风险。
目前，RNA疗法主要包括四种类型：RNA适配体，反义寡核苷酸，RNA干扰和信使RNA。
EOA地址0x6213将200枚BNB转至Tornado Cash:金色财经报道，据CertiK官方推特发布消息称，EOA地址（0x6213）将200枚BNB（约5万美元）转至Tornado Cash，该笔资金来自于网络钓鱼相关活动。[2023/6/21 21:52:25]
截止当前唯一获批上市的Aptamer药物为2014年上市的Pegaptanib，靶向VEGF血管内皮生长因子亚型，用于治疗新生血管年龄相关性黄斑变性的抗血管生成。
ASOs是当前获批数量最多的RNA药物类型，包括2016年获批的全球首个SMA治疗药物，渤健公司的诺西那生钠注射液，在今年被纳入中国国家医保目录后，会为更多SMA中国患者提供治疗机会。
而被业内誉为第三代技术浪潮且获得诺贝尔奖的RNAi疗法的发展，则几经波折。在2010年左右，由于安全性差、疗效低，罗氏、辉瑞等国际制药巨头纷纷放弃开发RNAi药物。直到2018年首个RNAi药物，用于治疗hATTR的Patisiran获批，才真正掀开了RNAi治疗领域的新纪元。
目前，多家跨国药企都在大举布局RNAi疗法。
至于mRNA技术，其目前发展最快的研发方向是mRNA疫苗。mRNA疫苗在临床研究中高达95%的保护率，使得mRNA成为新冠疫苗开发中最为炙手可热的技术。
慢雾：利用者通过执行恶意提案控制了Tornado.Cash的治理:金色财经报道，SlowMist发布Tornado.Cash治理漏洞解析。 5月20日，Tornado.Cash遭受了治理攻击，利用者通过执行恶意提案控制了Tornado.Cash的治理。5月13日，利用者发起了20提案，并在提案中说明20提案是对16提案的补充，具有相同的执行逻辑。但实际上，提案合约多了一个自毁逻辑，其创建者是通过create2创建的，具有自毁功能，所以在与提案合约自毁后，利用者仍可以部署不同的以与以前相同的方式将字节码发送到相同的地址。不幸的是，社区没有看到拟议合约中的犯规行为，许多用户投票支持该提案。
在5月18日，利用者通过创建具有多个交易的新地址，反复将0代币锁定在治理中。利用提案合约可以销毁并重新部署新逻辑的特性，利用者在5月20日7:18（UTC）销毁了提案执行合约，并在同一地址部署了一个恶意合约，其逻辑是修改用户在治理中锁定的代币数量。
攻击者修改完提案合约后，于5月20日7:25（UTC）执行恶意提案合约。该提案的执行是通过 Delegatecall 执行的，因此，该提案的执行导致治理合约中由开发者控制的地址的代币锁定量被修改为 10,000。提案执行完成后，攻击者从治理库中解锁了TORN代币。金库中的TORN代币储备已经耗尽，同时利用者控制了治理。[2023/5/21 15:17:00]
安全团队：FilDA攻击者将约8万枚ELA兑换为约326枚BNB并存入Tornado Cash:金色财经报道，PeckShield监测显示，FilDA昨日在ESC和REI网络上遭到攻击并造成约70万美元损失。攻击者将约8万枚ELA桥接至BNBChain，兑换成约326枚BNB，然后将资金存入Tornado Cash。此外，他们将20万枚ELA桥接至以太坊，将一部分兑换为约17枚ETH，并将这些ETH和16万枚ELA转移到0x05dd开头地址。[2023/4/24 14:23:25]
图二：RNA疗法研发管线适应症汇总
RNA技术与其他治疗方式相比具有多重优势。RNAi可通过直接靶向mRNA的碱基对及细胞质中的其他靶向RNA，并阻止疾病相关蛋白的生成来调节细胞外及细胞内各种蛋白质的表达，促进靶向降解，从而形成有效的靶向基因沉默。因此，RNAi技术可以扩大成药的靶点范围，比基于蛋白质的药物具为有效，并且能够个性化设计药物以对患者特定的遗传病变起作用。
在新冠流行期间，mRNA疫苗可根据最新的株突变，快速编码对应的预防性mRNA，从目标识别到临床前概念验证的时间可以缩短至几个月，进而能在新冠疫情爆发或季节性流感病突变期间，迅速且有效地开发疫苗。
Blockchain Association在Tornado Cash诉讼案中提交简报:4月13日消息，加密倡导组织区块链协会（Blockchain Association）在周三提交了一份新的法庭文件，以支持一个6人团体起诉美国政府和相关官员在2022年制裁加密混币器Tornado Cash。
在制裁实施一个月后的2022年9月，6名Tornado Cash用户起诉了财政部部长珍妮特·耶伦、外国资产控制办公室（OFAC）及其负责人Andrea Gacki。
原告Van Loon等人在9月8日提交的一份诉状中称，政府的行为侵犯了宪法权利，并“威胁到守法的美国人自由和私下从事金融交易的能力”。（Blockworks）[2023/4/13 14:01:16]
从目前已经上市的RNAi药物和mRNA疫苗可以看出，RNA疗法安全性普遍很好，且因其生产工艺相对简单，给药剂量低，所以规模化生产所必需的硬件投入也更少，从而制造成本也更低。
但是，目前RNA技术目前仍存在多种风险，其中最主要的挑战就是靶向递送。由于mRNA本质上是不稳定的，需要运输工具来保护药物免受RNA酶降解，因而就需要能成功将RNA药物靶向递送至治疗部位的新型递送载体。
EOA账户地址已将资金转至Tornado Cash:金色财经报道，据CertiK监测，EOA账户地址 (0x6840…)已将资金转至Tornado Cash。该EOA钱包与Dexible漏洞攻击事件有关。截止目前，共有930枚ETH被转入Tornado Cash。[2023/2/17 12:13:34]
脂质纳米颗粒(LNP)是最常用的RNA递送技术，2018年获得美国FDA批准的全球首个RNAi药物采用的就是LNP载体。目前国际上mRNA行业三大巨头Moderna、CureVac和BioNTech所开发的新冠疫苗，均采用了LNP递送技术。但LNP制造工艺复杂，成品剂型的稳定性有限，且需要冷链储存及运输。
另一种常用的RNA递送平台是GalNAc。唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的配体，结合后会触发构建体的内吞作用。由于该蛋白在肝细胞上大量表达，所以RNA可以自然地集中在肝脏中，是针对肝脏靶向递送的有效方法。基于这项技术的RNAi疗法相对于LNP载体较为简单，且成品剂型可以冻干以提高稳定性，无需冷链储存及运输。2019年获批上市的Givosiran是世界上第一个获得FDA批准的以GalNAc作为载体的RNAi药物。
因此，是否拥有核心的核酸药物递送技术，成为RNA行业内各家公司是否能独占鳌头的关键所在。
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Sirnaomics—全球首家使用RNAi技术取得抗肿瘤临床IIa期积极结果的生物制药公司
Sirnaomics于2007年由创始人、总裁兼首席执行官PatrickLu博士在美国创立。2008年，Sirnaomics的中国总部——圣诺生物医药技术有限公司在苏州纳米园诞生。公司主要针对RNAi及mRNA疗法进行研发，在中国及美国均深耕多年且占有重要的市场地位。Sirnaomics是全球首家使用RNAi技术取得抗肿瘤临床IIa期积极结果的生物制药公司。不断追求技术的创新、产品的差异化以及临床和产业化的全球布局，是Sirnaomics在RNAi疗法开发中每天都在做的事情。
在关键的药物递送技术方面，Sirnaomics拥有全球独家的多肽纳米导入系统(PNP)。PNP由天然氨基酸组成，其降解物天然无，克服了药物的靶向性和稳定性障碍。可通过局部或全身给药，性低、易制造、可触达除肝脏外众多靶向器官。同时，既可递送siRNA也可递送mRNA。PNP可同时携带多个不同靶向的siRNA，使其在同一靶向细胞中产生协同的基因沉默效应，从而提高RNAi的药物疗效。Sirnaomics也开发出了新型的GalNAcRNAi递送平台GalAhead和PDov，能够实现对肝细胞的高效能、精准递送。
此外，Sirnaomics还在不断开发新的核酸药物递送平台，包括siRNA/化学药物偶联物的不同组合、肽配体肿瘤靶向以及通过呼吸道给药进行疾病治疗。
在布局的疾病领域方面，Sirnaomics将RNAi药物的适应症范围从肝细胞相关疾病拓展到肿瘤、纤维化、皮肤、病感染及心血管类等指症，并在临床开发过程中逐步扩展其全球化布局。
图三：Sirnaomics现有的研发管线
Sirnaomics最瞩目的两个核心产品，是具有首创优势的双靶点RNAi药物——STP705和STP707。
目前已进入临床IIb阶段的STP705是一种TGF-β1/COX-2双抑制剂。TGF-β1在包括皮肤癌及肝癌等多种癌症中过度表达；COX-2的慢性升高会导致慢性肝脏炎症、肝纤维化及肝硬化，且在皮肤癌患者中也有过度表达。STP705可同时抑制这两个靶点，通过抑制肿瘤细胞增值、上皮间质转化、血管生成等机制，抑制肿瘤细胞的生长。而针对纤维化疾病，同时抑制TGF-β1及COX-2可以通过减少炎症、激活纤维细胞的凋亡，来逆转纤维化瘢痕的形成。STP705采取PNP递送技术通过局部给药的方式，直接作用于患病组织，目前正针对多种皮肤癌、皮肤组织纤维化和肝癌等疾病类型开展临床试验。在目前已经完成的鳞状皮肤原位癌isSCC的I/II期试验中，76%(19/25)的患者在治疗结束时实现了病变的组织学清除，且安全耐受性良好。STP705在基底细胞癌、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的早期试验中也展现了类似的疗效和安全性。此外，STP705已获得美国FDA颁布的三项孤儿药认证，用于治疗肝细胞癌、原发性硬化性胆管炎和肝胆管癌，也计划即将启动与PD-1/L1抑制剂的联用。
STP707对比STP705的区别在于，前者的给药途径为全身系统给药。这充分说明了PNP递送技术的灵活性。STP707通过静脉给药用于多种实体肿瘤治疗的IND申请在今年7月份获得美国FDA的批准进入临床试验，即将于近期完成首位病患的给药。
Sirnaomics产品线中开发进度最为靠前的STP122G项目，包含靶向因子XI的RNAi触发器，采用GalAhead递送技术用于皮下给药。在最近的非人灵长类的试验中，STP122G单次皮下注射后显示出超过26个星期靶点敲低的体内药物效果。
在mRNA疗法及疫苗的研发方面，Sirnaomics子公司RNAimmune是一家专注于mRNA疫苗及新型药物研发创制的生物医药企业，目前其候选产品管线包括新冠疫苗，流感疫苗，狂犬疫苗，带状疱疹疫苗，广谱RAS疫苗，和其他肿瘤疫苗等。该公司核心产品之一，是针对新冠病的疫苗候选产品RIM730，由应用脂质纳米粒递送技术配置的编码德尔塔变体SARS-CoV-2全长刺突蛋白的mRNA组成，使用方式为肌肉注射给药。在体内小鼠模型中的临床前结果显示，RIM730成功诱导了强烈的免疫反应，取得积极试验结果。
在产品开发的市场布局方面，Sirnaomics在中美两地都有雄厚的科研生产和业务运营能力，且通过战略互补中美两地的监管优势，来加速产品开发和临床批准。同时，Sirnaomics也在与中美的生物制药公司及学术机构紧密合作，包括与信达生物及上海君实合作开发STP705和免疫检查点抑制剂的联合疗法，与沃森生物签订协议共同开发抗流感核酸药物等。
2021年7月中旬，Sirnaomics向港交所递交了招股说明书，并于11月底成功通过港交所聆讯，即将成为中国核酸药物第一股。在新冠病至今仍肆虐全球而mRNA疫苗逐步发挥效力的背景下，在中国生物医药产业日新月异发展而其中RNA领域进展尤为突出和瞩目的背景下，Sirnaomics的上市，将会成为全球和中国RNAi/mRNA技术产业发展的一个新里程碑。
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